案例报道 | 脑脊液ctDNA早于影像学9个月提示肺癌软脑膜转移

导读

软脑膜转移被称为非小细胞肺癌（NSCLC）最“凶险”的并发症之一，3~5%的NSCLC患者会发生软脑膜转移，生存期短、预后极差[1]。目前，软脑膜转移的常用诊断和检测方法是脑脊液细胞学和磁共振成像（MRI），但敏感性不足。近期研究表明，脑脊液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）可用于软脑膜转移的诊断和检测[2]，但脑脊液ctDNA能否作为风险预警标志物，早于细胞学或影像学提示软脑膜转移，还需进一步评估。

山东省肿瘤医院袁双虎教授团队、泰安市中心医院白玉君医生团队合作报道了一例肺腺癌软脑膜转移病例，在仅临床指征提示脑部异常，但脑脊液细胞学和MRI检查均未明确诊断的情况下，脑脊液ctDNA检测发现致癌突变，提示脑脊液ctDNA在软脑膜转移早期诊断和治疗指导中的潜在应用价值[3]。相关研究结果发表于Frontiers in Oncology（IF=5.738）。

案例报道

患者女，55岁，无吸烟史。

2019年8月，胸部计算机断层扫描（CT）发现肺部肿块，患者入院就诊。

主诉右肩胛骨疼痛，ECOG评分为3分。右肺病理活检进一步证实肺腺癌（LADC）。 

放射性核素骨扫描和腹部CT分别显示多处骨转移和肝转移，患者确诊IVb期LADC。

为了确定治疗方案，原发性肺部肿瘤活检样本行NGS检测，在等待检测结果的同时，患者接受针对骨转移灶的右肩胛骨放射治疗（48Gy/16F），联合一个疗程的化疗（培美曲塞0.8g d1+卡铂0.4g d2）。

NGS结果显示表皮生长因子受体（EGFR）外显子19 （EGFR 19Del）框内缺失（表1）。随后结合经济状况，患者选择了靶向药物吉非替尼治疗（0.25g qd）。

确诊10天后，患者出现剧烈头痛、恶心，同时伴有失语、肢体躁动和双眼突然视力丧失，提示脑部异常。然而，脑部CT扫描及脑脊液细胞学检查未见明显异常。

同时脑脊液送检NGS，在脑脊液ctDNA中发现与原发肿瘤相同的EGFR 19Del突变，其突变频率在原发性肺部肿瘤和脑脊液中均较高，分别达到53.22%和35.87%（表1）。另外，RARA c.1165G>A和HGF c.545G>A仅出现在脑脊液中，可能由原发性和转移性病变之间的肿瘤异质性引起，提示ctDNA检测的重要性。

表1. 原发肺部肿瘤组织和脑脊液中的基因变异

2019年10月和2020年2月，原发性肺部肿瘤大小均无显著变化，颅脑MRI也未显示明显异常，提示疾病稳定，患者继续接受吉非替尼治疗。

2020年5月，原发性肺部肿瘤保持稳定，但脑部MRI显示软脑膜呈异常线性信号影，患者出现重度头痛、呕吐和肢体躁动加重，进一步证实了9个月前，脑脊液ctDNA检测对软脑膜转移的预测。

从初诊到疾病进展，该患者从吉非替尼的治疗中获得了9.17个月的超长收益（图1）。

图1. 结合临床评估和放射影像的治疗时间表

结语

软脑膜转移是晚期NSCLC最“凶险”的并发症之一，具有较高的发病率和死亡率。目前临床常用的诊断方法是脑脊液细胞学和MRI检查，但两者的结果存在假阴性概率。本案例报道了一例肺腺癌患者，应用NGS检测，早于细胞学和MRI检查9个月发现脑膜转移，提示脑脊液ctDNA在软脑膜转移早期诊断和治疗指导中的潜在应用价值。

本研究使用了世和基因泛实体瘤NGS大Panel世和一号检测技术。

参考文献

[1] Front Oncol (2018) 8:278–8. doi: 10.3389/fonc.2018.00278

[2] J Thorac Oncol (2020) 15(4):637–48. doi: 10.1016/j.jtho.2019.12.113

[3] Front. Oncol. 12:944963. doi: 10.3389/fonc.2022.944963